Derleme Makale Review Article	Virolojide İşlev Kazanımı Araştırmaları: Endişeler, Riskler ve Faydalar The Gain-of-Function Research in Virology: Concerns, Risks, and Benefits *Zehra Leyla YAPALAK^1[ID] Özet İşlev kazanımı (gain of function, GOF) araştırmaları gen ürünlerinin biyolojik işlevlerini artırabilecek şekilde mikroorganizmaların genetik özelliklerini değiştiren biyoteknolojik araştırmalardır. Bu araştırmaların temel amacı; bulaşıcı hastalıkların patogenezini aydınlatmak, yeni aşı ve tedavi yöntemleri geliştirmek, kanser tedavilerini geliştirmek ve genoma faydalı özellik ekspresyonu ekleyerek belirli hedeflere ulaşmaktır. Bu önemli potansiyel faydalarına rağmen GOF araştırmaları, biyogüvenlik açısından bazı önemli ve ciddi riskler de barındırmaktadır. GOF araştırmaları ile ilgili endişe oluşturan en önemli patojen grubunu pandemi potansiyeli taşıyan solunum yolları virüsleri oluşturmaktadır. Son yıllarda yaşanan laboratuvar kazaları ve süregelen tartışmalar bu araştırmaların yüksek güvenlikli laboratuvarlarda yürütülmesi gerektiğini vurgulayarak önemli bir farkındalık sağlarken, uluslararası kuruluşlarca fonlanan araştırmalardaki sıkı denetlemelere rağmen, kayıt dışı araştırmalar için kötüye kullanımı engelleyecek mekanizmaların yetersizliği veya yokluğu nedeniyle bu çalışmaların sonuçlarına dair endişeler halen belirsizliğini korumaktadır. Üzerinde tartışılması gereken en önemli konu ise risk potansiyeli taşıyan araştırmaların sıkı kontrolü veya gerektiğinde engellenmesi yanında, insanlığın yararına olabilecek bilimsel çalışmaların ve gelişmelerin sürdürülebilir olmasını sağlayacak düzenlemelere olan gereksinimdir. GOF çalışmalarının değeri, güvenliği, etiği ve geçerliliği üzerine tartışmalar ise halen devam etmektedir. Bu yazıda GOF araştırmalarının virolojideki yerinin, güncel literatür örnekleri eşliğinde fayda zarar perspektifleriyle birlikte incelenmesi amaçlanmıştır. Anahtar kelimeler: İşlev kazanımı, Viroloji, Biyogüvenlik, Pandemi. Abstract Gain-of-function (GOF) research is biotechnological research that genetically modifies microbial gene products to enhance their biological function. The basic aim of this research is to elucidate the pathogenesis of infectious diseases, develop new vaccines and therapeutics, improve cancer treatments, and achieve specific goals by adding beneficial trait expression to the genome. Despite these significant potential benefits, GOF research can pose some important and serious biosafety risks. The main group of pathogens of concern in GOF research are respiratory viruses with pandemic potential. While laboratory accidents and ongoing discussions in recent years have raised important awareness that these studies should be carried out in high-safety laboratories, concerns about the results of these studies remain unclear due to the inadequacy or absence of mechanisms to prevent misuse for informal research, despite the strict controls in research funded by international organizations. The most important issue to be discussed is the need to establish regulations that ensure the sustainability of scientific studies and developments that can benefit humanity, as well as strict control or, if necessary, a moratorium on potentially risky research. Debates on the value, safety, ethics, and validity of GOF studies are still ongoing. In this article, it is aimed to examine the status of GOF research in virology, with examples from the current literature, together with benefit and risk perspectives. Keywords: Gain of function, Virology, Biosafety, Pandemic. Giriş ”Gain of function (GOF) research’’ olarak bilinen ve dilimize işlev kazanımı araştırması şeklinde çevrilen çalışmalar dünya genelinde ilgi uyandırmaktadır. En zararsız haliyle GOF; bir gene, bir RNA'ya veya bir proteine yeni yetenekler ve yeni ifade modelleri kazandıran mutasyonları tanımlayan klasik bir genetik terimdir [1]. Bu tür araştırmalar, sorumlu bilim adamları tarafından yürütüldüğünde hastalık nedeni olan etkenlerin özelliklerinin, konakçılarla etkileşimlerinin ve çeşitli patojenler için pandemi potansiyellerinin anlaşılması amacını taşımaktadır [2–4]. Viral enfeksiyonların neden olduğu salgın ve pandemiler, maligniteler, immünsüpresyon ve nörolojik bozukluklar gibi ağır morbiditelere karşı insanlık; hızlı testler, aşılar, antiviraller ve monoklonal antikorlar ile yanıtlar geliştirmeye çalışmaktadır [2]. Bununla beraber, mücadelenin yeterince etkili olmadığı zamanlarda veya potansiyel riskler henüz ortaya çıkmadan bu sorunları öngörebilmek ve önleyebilmek için daha farklı ve cesaret isteyen araştırmalara ilgi ve ihtiyaç duyulmaktadır [1]. Şüphesiz bu ilgide COVID-19 pandemisinin de önemli etkisi olmuştur [2,3]. Virüsler genellikle istenilen gen ifadesinin hedef dokularda ekspresyonunda vektör olarak kullanılmaktadır, ancak bazı durumlarda ortaya çıkması beklenen etki virüsün kendisinde olup araştırmalarda başrolde virüsler yer almaktadır. COVID-19 pandemisine neden olan virüsün kökeni ve salgının nasıl başladığı konusunda dünya üzerinde bir konsensüs sağlanamamış olsa da [2,3,5], genetiği değiştirilmiş bir virüsün kasıtlı veya kasıtsız olarak tüm dünyaya yayılmış olabilme ihtimali, dikkatleri GOF araştırmalarına ve araştırmacılara çevirmiştir. Bunun nedeni ise, işlev kazanımı araştırmalarının, bazı patojenlerin bulaşıcılığını ve virülansını arttırmayı amaçlayan, dolayısıyla pandemiye sebep olabilecek deneyleri de içeriyor olmasıdır [6]. Oysaki laboratuvarlarda güçlü bir genetik araç olan bu araştırmalar birçok çalışmanın temelini oluşturmakta ve moleküler biyolojinin sıra dışı kullanımını göstermektedir. Bu yazıda, işlev kazanımı araştırmalarına genel bir bakış sunulması ve bu araştırmaların gelecekte insanlık ve bilim dünyası için olası olumlu ve olumsuz etkilerinin gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. GOF Araştırmalarının Faydaları Bu araştırmaların en etkili kullanıldığı ve en çok fayda sağladığı alanlardan biri olarak GOF araştırmaları, aşı üretimini geliştirmek amacıyla yeni viral suşlar üretmek için kullanılabilmektedir. Örneğin 2006 yılında Güney Kore’de insan GM-CSF'sini (granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör) eksprese eden timidin kinaz geni silinmiş bir vaccinia virus (Poxvridae) olan JX-594 geliştirilmiş ve hedefe yönelik viro-terapötik bir ajan olarak etkinliği test edilmiştir [7]. GM-CSF ekspresse etmek üzere genetik olarak modifiye edilmiş onkolitik bir herpesvirus (herpes simplex virus 1, HSV-1) olan Talimogene laherparepvec ise 2015 yılı sonlarında Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Gıda ve İlaç İdaresi (Food and Drug Administration, FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (European Medicine Agency, EMA) tarafından ileri melanoma hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere onay almış ve böylece onkolitik viroterapi alanında global (Amerika, Avrupa ve Avustralya) onay alan genetiği değiştirilmiş ilk virüs olmuştur [8,9]. Optimize edilmiş SARS-CoV-2 spike geninin insanlara zarar vermeyen adenovirus türlerine aktarılması ile geliştirilen AZD1222 (Oxford-AstraZeneca), Ad26.COV2.S (Johnson&Johnson) ve Sputnik V (Gamaleya Research) aşıları ulusal, bölgesel veya uluslararası kuruluşlar tarafından acil kullanım onayları almıştır [10,11]. Bu grup aşılar, her ne kadar pandeminin son dönemlerine yetişmiş olsalar da vektör temelli aşı modelinin daha iyi anlaşılması ile elde edilen kazanımların gelecekteki olası bir pandemi için yol gösterici olacağı düşünülmektedir. İnfluenzavirus araştırmaları ilgili virüslerin pandemik potansiyeli nedeniyle dünya genelinde ilgi çekmektedir [6,12–15]. Aslında GOF teriminin bilim dünyasındaki kullanımı, memelilerde viral bulaşmanın artmasına yol açan kuş gribi virüsü çalışmalarını tanımlamak için kullanılması ile yaygınlaşmış ve zaman içerisinde diğer benzer çalışmaları da kapsayacak şekilde genişlemiştir [2,3,14,16]. Reseptör bağlanması, bulaşıcılık, patojenite, antijenik özellikler ve yumurtalarda antijen eldesinin verimini artırmak gibi çeşitli spesifik viral özelliklere odaklanan GOF çalışmaları da dahil olmak üzere geçmişteki influenzavirus araştırmalarından elde edilen bilgiler; türler arası bulaş mekanizmalarının ve bulaş kapasitelerinin anlaşılmasına, genel halk sağlığına, mevsimsel ve pandemik influenzaya yönelik aşıların üretim sürecine çeşitli şekillerde faydalar sağlamıştır [17,18]. GOF deneyleri, viral patogenezle ilgili bilinmeyenleri incelemek için de güçlü araçlardır. Örneğin, H5N1 influenza virusun mutasyon analizi ile kuş ve memeli hücrelerinde viral replikasyon etkinliğinin, düşük pH'ta aktivasyonu kolaylaştıran hemaglutinin polimorfizmlerine bağlı olduğu gösterilmiştir [6]. Daha fazlasını okumak için makalenin pdf formatına bakınız...
DOI: 10.54584/lms.2024.48
Article in Turkish
^1Department of Medical Microbiology, Gulhane Training and Research Hospital, University of Health Sciences, Ankara, Türkiye.
*Corresponding author Zehra Leyla Yapalak; MD., Department of Medical Microbiology, Gulhane Training and Research Hospital, University of Health Sciences, Ankara, Türkiye. E-mail: zehraleylayapalak@gmail.com
Received: 22.12.2023 Accepted: 17.01.2024 Published: 19.01.2024
Cite as: Yapalak ZL. The Gain-of-Function Research in Virology: Concerns, Risks, and Benefits. Life Med Sci 2024; 3(1): 22-28.
View in academic indexes and databases
Cited by 0 article*, 0 book chapter.
©Copyright LMS. Licensed by Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0).